氫鍵的本質長期是物理化學的爭論焦點。IUPAC 2011 重新定義：氫鍵是「一個分子中與電負性原子或基團結合的氫原子，與另一個分子或同一分子中另一原子間的吸引相互作用」，並強調其有共價、靜電、極化、電荷轉移、色散等多重貢獻，而非單純偶極-偶極作用。
氫鍵的能量分解（SAPT 分析）
Symmetry-Adapted Perturbation Theory 可將氫鍵能量分解為物理意義明確的項：
- 靜電（electrostatic）：~60% 貢獻，永久多極矩-多極矩
- 交換排斥（exchange-repulsion）：Pauli 原理，限制過近
- 極化（polarization/induction）：感應偶極，~15-20%
- 色散（dispersion）：瞬時偶極-感應，5-10%
- 電荷轉移（charge transfer）：5-15%，氫鍵中尤其重要
強氫鍵（如 F-H-F⁻）的電荷轉移成分可達 30-40%，已具明顯共價特性。
Low-Barrier Hydrogen Bond（LBHB）
當供體與受體 pKa 接近時，質子可在兩端勢能井間自由穿梭，氫鍵能量大幅提升至 12-25 kcal/mol，鍵長縮短至 2.4-2.5 Å。Cleland 與 Kreevoy（1994）提出 LBHB 是某些酵素催化的關鍵：絲胺酸蛋白酶催化三聯體（Asp-His-Ser）的 Asp-His LBHB 可貢獻 ~10 kcal/mol 額外穩定，加速催化 10⁵ 倍。
但 LBHB 概念在 2000s 後遭挑戰：精確 NMR 顯示部分案例其實是「短強氫鍵」而非真 LBHB。爭議持續至今。
π-氫鍵與 C-H 氫鍵
非傳統氫鍵包括：
- X-H...π：芳香環為受體，~2-3 kcal/mol。蛋白質結合口袋常見
- C-H...O：本來認為太弱可忽略，但晶體結構與計算顯示在密集排列下總和可貢獻 1-2 kcal/mol，重要於碳水化合物摺疊與 RNA 結構
- 二氫鍵（dihydrogen bond）：B-H...H-N 等，氫橋接兩個帶電氫，存在於儲氫材料
冷凍水的相圖
冰至少有 18 種相（Ih、Ic、II-XVII），每種對應不同氫鍵幾何。Ih（一般冰）每分子 4 氫鍵，正四面體；高壓冰 VI、VII、X 中質子位置變化（VII 中質子無序、X 中對稱化）。離子衛星上的木衛二、土衛六內部可能存在冰 V、VI 海洋。
超冷水（< −38°C 過冷）的「兩態模型」假設存在低密度（LDL）與高密度（HDL）兩種液態水，由氫鍵網絡結構差異決定。仍是活躍研究領域。
水模型與分子動力學
生物分子模擬常用水模型：
- TIP3P：3 點，計算快，廣泛用於 OPLS、AMBER
- TIP4P/2005：4 點，更準確再現密度極大值（4°C）與相圖
- SPC/E：3 點 + 自能修正
- 極化水模型（如 SWM4-DP、AMOEBA）：明確處理感應偶極，計算貴 5-10×
選擇影響蛋白質摺疊模擬、藥物結合自由能計算精度。
酵素催化中的氫鍵網絡
碳酸酐酶（CA II）的催化中心 Zn²⁺ 連接 3 個 His + 1 個 OH⁻；OH⁻ 透過 Thr199 與 Glu106 形成的氫鍵網絡精確定位，與 CO₂ 親核攻擊。kcat ~10⁶ s⁻¹ 接近擴散極限，氫鍵預先組織活性中心是關鍵。
光合作用 PSII 的氫鍵網絡（D1 D61 Tyr...His）對水裂解尤其重要，質子轉移路徑透過動態氫鍵協同。
質子耦合電子轉移（PCET）
生物氧化還原反應中質子與電子常一起轉移，由氫鍵橋介導。Ribonucleotide reductase 的 Tyr 自由基跨膜傳遞 35 Å，依賴一系列氫鍵 hop。Nocera 群提出的 PCET 理論統一描述此現象。
前沿主題
2018 年諾貝爾化學獎（Frances Arnold）的酵素定向演化、相分離（LLPS）的「氫鍵 + π-π」驅動凝聚體形成、藥物-蛋白質相互作用的 H-bond fingerprinting 都是當前熱點。氫鍵也是設計分子機器、人工受體（hydrogen-bonded organic frameworks, HOFs）的關鍵工具。