細胞適應的分子機制、訊號網絡與臨床病理對應。
萎縮的分子機制
蛋白質降解主要透過兩條途徑：(1) Ubiquitin-proteasome system（UPS）——E3 ligases 如 MuRF1 和 MAFbx/atrogin-1 標記肌肉蛋白質進行 26S proteasome 降解，受 FoxO 轉錄因子調控（Akt 磷酸化 FoxO 使其留在細胞質；IGF-1 缺乏→Akt 活性↓→FoxO 入核→MuRF1/atrogin-1 轉錄↑）。(2) Autophagy-lysosome pathway（前述）。此外，NF-κB 活化（如 TNF-α 刺激）在 cachexia（惡病質）中促進肌肉萎縮。臨床意義：癌症惡病質影響 50-80% 晚期癌症患者，為獨立死亡風險因子。
肥大的訊號網絡
生理性肥大（運動、懷孕）：IGF-1→PI3K→Akt→mTOR→蛋白質合成↑；同時 Akt 抑制 GSK3β→促進轉譯。病理性肥大（壓力過載）：Angiotensin II 和 Endothelin-1 結合 Gq-coupled receptor→PLCβ→DAG→PKC 和 IP₃→Ca²⁺→calcineurin→NFAT 去磷酸化入核→促肥大基因表達（ANP, BNP, β-MHC）。NFAT 活化還促進 fetal gene program 再表達——成人心肌重新表達胚胎型基因（如 β-MHC 取代 α-MHC），這降低了收縮效能。MEF2 和 GATA4 轉錄因子也參與病理性肥大基因調控。HDAC（histone deacetylase）class IIa 在靜息狀態抑制 MEF2；CaMKII 磷酸化 HDAC→核外輸出→MEF2 活化。
化生的幹細胞重編程
化生的本質是組織幹細胞/前驅細胞的分化方向改變，而非成熟細胞去分化。Barrett 食道：胃食道逆流（GERD）→食道鱗狀上皮損傷→位於 squamocolumnar junction 的幹細胞在酸性和膽汁環境下，CDX2 和 SOX9 轉錄因子上調→引導分化為腸型柱狀上皮（含杯狀細胞）。CDX2 是腸上皮的 master regulator。Barrett 食道→低度分化不良→高度分化不良→食道腺癌（dysplasia-carcinoma sequence）。監測指引：Barrett 無 dysplasia→每 3-5 年內視鏡追蹤；low-grade dysplasia→每 6-12 月；high-grade dysplasia→內視鏡黏膜切除或燒灼。
增生的調控與癌變風險
正常增生受 growth factor→receptor→Ras/MAPK 和 PI3K/Akt 訊號控制，配合 CDK/cyclin 細胞週期機制。代償性肝增生：部分肝切除後，HGF（hepatocyte growth factor）和 TNF-α/IL-6 啟動 priming phase→cyclin D1↑→G1/S transition→肝臟在數週內恢復原始大小。病理性增生：持續荷爾蒙刺激（如 unopposed estrogen）→子宮內膜增生→可進展為 atypical hyperplasia→子宮內膜癌（Type I）。PTEN 功能喪失在 atypical hyperplasia 中常見（~55%），是早期的分子事件。
文獻參考：Hill, J.A. & Olson, E.N. (2008). NEJM, 358, 1370-1380. / Spechler, S.J. & Souza, R.F. (2014). NEJM, 371, 836-845.