腫瘤分級的分子基礎、grade-specific 分子特徵與臨床決策整合。
分化與表觀遺傳學
腫瘤分化程度反映 epigenetic 調控的保留或喪失。高分化腫瘤保留較多 lineage-specific transcription factor 的活性（如乳腺 GATA3、結直腸 CDX2、肺 TTF-1）→分化標記的喪失與去分化（dedifferentiation）和不良預後相關。EZH2（PRC2 的催化亞基，H3K27me3→基因沉默）在許多高級別腫瘤中過度表達→抑制分化相關基因→維持未分化狀態。SWI/SNF chromatin remodeling complex（SMARCB1, SMARCA4, ARID1A）的失活突變在多種未分化或高級別腫瘤中富集（如 rhabdoid tumor：SMARCB1 loss；SMARCA4-deficient thoracic sarcoma）。
Gleason Grading 的分子對應
前列腺癌 Gleason pattern 與分子特徵的關聯：Pattern 3 vs Pattern 4 的分界在預後上最關鍵（GG1=3+3 vs GG2=3+4 vs GG3=4+3）。Pattern 4/5 富集：PTEN loss（~40% in Gleason ≥7）、TP53 mutation、SPOP mutation、ERG fusion。Genomic classifier（Decipher）使用 22-gene expression panel→預測根治術後轉移風險→幫助決定是否需要 adjuvant radiotherapy。Oncotype DX Genomic Prostate Score（GPS，17-gene assay）→預測 adverse pathology→幫助 active surveillance vs treatment 決策。
Ki-67 作為增殖標記的臨床應用
Ki-67（MKI67 基因產物）在 G1/S/G2/M 期表達，G0 不表達→IHC 陽性百分比反映腫瘤增殖活性。臨床意義：
- 乳癌：Ki-67 是 Luminal A vs Luminal B 的區分依據（cut-off 爭議，通常 ≥20% 為 high）→高 Ki-67 的 ER⁺ 腫瘤更可能從化療獲益。
- 神經內分泌腫瘤（NET）：WHO 分級完全基於 Ki-67 和 mitotic count→G1 (<3%)、G2 (3-20%)、G3 (>20%)。NEC vs NET G3 的區分影響治療選擇。
- 淋巴瘤：高增殖（Ki-67 >90%）是 Burkitt lymphoma 的特徵。
挑戰：intratumoral heterogeneity、hot spot vs average counting、interlaboratory variability→IKWG（International Ki-67 in Breast Cancer Working Group）推動標準化。
Grading 與免疫治療反應
高級別/低分化腫瘤通常有更高的 TMB（tumor mutational burden）→更多 neoantigen→更可能對 immune checkpoint inhibitor 有反應。但因果關係複雜：部分高 TMB 腫瘤因免疫逃逸機制（β₂-microglobulin loss、JAK1/2 mutation→IFN-γ signaling 失效）仍不反應。MSI-H/dMMR 腫瘤（Lynch syndrome 和 sporadic）為獨立的免疫治療標記（pembrolizumab 獲 tissue-agnostic 核准）→這些腫瘤在 H&E 上常表現為低分化且有 tumor-infiltrating lymphocytes（TILs）。
文獻參考：Epstein, J.I. et al. (2016). Am J Surg Pathol, 40, 244-252 (ISUP Gleason). / Dowsett, M. et al. (2011). JNCI, 103, 1656-1664 (Ki-67 standardization).