癌症表觀遺傳學是現代腫瘤生物學最活躍的領域之一。1983 年 Feinberg & Vogelstein 首次發現結腸癌全域低甲基化（Nature），從此表觀遺傳異常被確立為癌症的核心驅動因素之一，Hanahan 在 2022 年更新的 Hallmarks of Cancer 中將「解鎖表觀遺傳可塑性」列為新興標誌。
DNA 甲基化異常的分子機制
CpG 島過度甲基化由 DNMT3A/3B（從頭甲基化）和 DNMT1（維持甲基化）催化，通常伴隨 polycomb PRC2（EZH2-SUZ12-EED）建立的 H3K27me3 和 HP1-H3K9me3 異染色質。CIMP（CpG Island Methylator Phenotype）是結腸癌、膠母細胞瘤亞群的分子表型——結腸癌 CIMP 與 BRAF V600E、MSI、老年人病灶高度相關（Weisenberger et al., 2006, Nature Genetics）；膠母細胞瘤 G-CIMP 與 IDH1 突變、較好預後、年輕病患相關（Noushmehr et al., 2010, Cancer Cell）。
全域低甲基化分子後果：(1) 逆轉錄轉座子（LINE-1、HERV）去沉默→轉座活化造成插入突變；(2) 重複序列去甲基化造成染色質鬆散→染色體融合；(3) 異染色質區基因（MAGE、GAGE 等癌睪丸抗原）表達。
組蛋白修飾 writers/readers/erasers 失調
Writers：HATs（p300/CBP、MOZ-MOAT-MOF 家族）、KMTs（EZH2、MLL1-4、DOT1L）、KATs。Readers：Bromodomain（BRD2/3/4）、chromodomain（CBX）、tudor、PHD finger。Erasers：HDACs I-IV、KDMs（LSD1、JmjC 家族）。
癌症中的代表性異常：
- MLL 重排：嬰兒白血病常見 MLL-AF4、MLL-AF9 融合，驅動 HOXA9/MEIS1 表達，經 DOT1L（H3K79me2/3）維持——pinometostat（DOT1L 抑制劑）臨床試驗中
- EZH2 功能獲得：彌漫大 B 細胞淋巴瘤 Y641F/N/S 突變增加 H3K27me3 廣域沉默；濾泡淋巴瘤也常見
- SWI/SNF 複合體突變（BAF/PBAF）：SMARCB1 突變→惡性橫紋肌樣瘤；ARID1A 突變（卵巢透明細胞癌、胃癌）；SMARCA4 突變（非典型畸胎樣瘤）——SWI/SNF 突變佔人類癌症 20%
- SETD2：H3K36me3 methyltransferase，在清亮細胞腎細胞癌（ccRCC）、膠母、白血病中失活突變
致癌代謝物-表觀遺傳軸
IDH1 R132H（細胞質）和 IDH2 R140Q/R172K（粒線體）產生 D-2-羥戊二酸（D-2-HG） 累積達 mM 級別，競爭性抑制 α-KG 依賴性雙加氧酶：(1) TET1/2/3 DNA 去甲基化→5-hmC 生成受阻→CIMP 表型；(2) JmjC 家族組蛋白去甲基化（KDM4、KDM6）→H3K9/K27/K36me 堆積。FDA 已核准 IDH1（ivosidenib）、IDH2（enasidenib）抑制劑治療 IDH 突變 AML（DiNardo et al., 2018, NEJM）。其他類似機制：FH 失活突變（HLRCC）產生富馬酸、SDH 失活（paraganglioma）產生琥珀酸，都可抑制 α-KG 依賴酶。
新興治療靶點與臨床轉譯
(1) Hypomethylating agents（HMAs）：azacitidine（AZA）、decitabine（DAC）是 DNA 類似物整合入 DNA 後共價捕獲 DNMT1 造成降解。MDS 標準治療。AML 老人 AZA+venetoclax（BCL2 抑制劑）組合顯著延長存活（DiNardo et al., 2020, NEJM VIALE-A trial）。
(2) HDACi：vorinostat（SAHA）、romidepsin（CTCL/PTCL）、panobinostat（多發性骨髓瘤）、belinostat（PTCL）。機制涉及基因表現重編程、TSG 再活化、誘發 DDR、促細胞週期停滯。
(3) EZH2 抑制劑：tazemetostat 於濾泡淋巴瘤、上皮樣肉瘤（SMARCB1 失活→EZH2 依賴）。
(4) BET 抑制劑：BRD4 抑制劑 JQ1、OTX015 干擾 MYC super-enhancer 驅動的轉錄，NUT midline carcinoma（BRD4-NUT 融合）敏感。
(5) LSD1/KDM1A 抑制劑：iadademstat、bomedemstat 在 AML、小細胞肺癌試驗中。
表觀遺傳治療的挑戰
(1) 組織特異性不足——全域機制可能影響正常組織
(2) 合併基因毒性藥物劑量限制
(3) 表觀遺傳再活化可能包含致癌基因
(4) 抗藥機制包括 clonal evolution、代償性機制
表觀遺傳與腫瘤異質性、可塑性
Single-cell ATAC-seq、單細胞 DNA 甲基化顯示腫瘤內表觀遺傳多樣性是 phenotypic plasticity 和治療抗性的基礎（Hanahan 2022 Cancer Discovery）。上皮-間質轉化（EMT）、幹細胞樣狀態轉換大量涉及表觀遺傳重編程。未來方向：表觀遺傳編輯（dCas9-DNMT、dCas9-TET 等）將基因特異性表觀修飾應用於治療。