細胞外基質（ECM）從被動的結構支架被重新定義為主動的訊號微環境和組織力學的決定因子。ECM 的組成、結構和力學性質在發育、恆態、再生和疾病中動態變化，並透過整合素介導的 outside-in 和 inside-out 訊號、力學轉導和 ECM 結合生長因子的釋放調控細胞行為。
膠原蛋白的生物合成與組裝
膠原蛋白生物合成涉及獨特的翻譯後修飾：ER 內由脯胺酸-4-羥化酶（P4H，需 Fe²⁺、α-KG 和維生素 C）和離胺酸羥化酶催化羥脯胺酸和羥離胺酸的形成，穩定三股螺旋的氫鍵。前膠原蛋白（procollagen）分泌後由 BMP-1/ADAMTS 切除 N 和 C 端前肽，產生的原膠原蛋白（tropocollagen）自發組裝成纖維。纖維間的共價交聯由 lysyl oxidase（LOX）催化，將離胺酸/羥離胺酸殘基氧化為醛基，形成分子間交聯——這些交聯隨年齡增加，解釋了組織硬化。糖化（glycation，AGE 的形成）進一步增加交聯並降低膠原蛋白可降解性，是糖尿病併發症的分子基礎之一。
成骨不全症（OI）的分子基礎：>90% 的經典 OI 由 COL1A1/COL1A2 的 glycine 替換突變引起（Gly→Ser/Cys/Arg 等），破壞三股螺旋的緊密核心。基因型-表型相關性複雜——相同的 Gly 替換位置因結構域功能不同而嚴重度不等，C 端突變通常比 N 端嚴重。
整合素的雙向訊號傳導
Integrin 是 α/β 異二聚體穿膜受體，人類有 18α 和 8β 亞基組合成 24 種 integrin。Outside-in 訊號：ECM 結合導致 integrin 聚集和 focal adhesion（FA）組裝——FAK 自磷酸化（Y397）→ Src 招募 → paxillin/p130CAS 磷酸化 → Rac1/Cdc42 活化驅動細胞鋪展和遷移。Inside-out 訊號：talin 結合 integrin β 亞基胞內域引發構象活化，增加對配體的親和力——血小板 αIIbβ3 的 inside-out 活化是止血凝血的核心事件。
ECM 力學與細胞命運
Engler et al.（2006）的里程碑研究建立了 ECM 硬度-幹細胞分化方向的關聯。分子層面上，力學訊號透過 YAP/TAZ 整合：Hippo 信號通路的 LATS1/2 激酶磷酸化 YAP/TAZ 使其留在細胞質被降解；ECM 硬度增加→actin 應力纖維增加→抑制 LATS→YAP/TAZ 入核與 TEAD 結合驅動增殖和抗凋亡基因。Piezo1/2 機械敏感性離子通道也感應 ECM 力學（Piezo1 是紅血球體積調節和骨細胞力學感應的關鍵）。
腫瘤微環境中的 ECM 重塑
腫瘤相關纖維母細胞（CAF）分泌過量膠原蛋白（特別是 I 和 III 型），LOX 家族酶催化交聯使腫瘤基質硬化——硬化的基質透過 integrin/FAK/YAP 正反饋促進癌細胞增殖和侵襲。基質硬化還壓縮血管降低藥物遞送效率（desmoplastic reaction）。MMP 家族（~23 種）降解 ECM 不僅允許物理侵襲，還釋放 ECM 結合的生長因子（VEGF、TGF-β、FGF）和暴露隱性基質位點（cryptic matrikines，如 endostatin 和 tumstatin）。
ECM 作為治療標靶和再生醫學材料
抗纖維化：nintedanib 和 pirfenidone 用於 IPF，抑制纖維母細胞活化和膠原蛋白合成。LOX 抑制劑和 anti-lysyl oxidase-like 2（LOXL2）抗體（simtuzumab）在臨床試驗中。脫細胞化 ECM 支架用於組織工程——保留原組織的力學和生化微環境，已用於膀胱、氣管和皮膚的臨床修復。合成 ECM 模擬物（如 RGD 修飾的 PEG 水凝膠）在類器官培養和藥物篩選中廣泛使用。
ECM 的蛋白質組學與 Matrisome
Naba et al.（2012）定義了 matrisome——包含 ~300 個核心 ECM 蛋白（膠原蛋白、蛋白聚醣、醣蛋白）和 ~750 個 ECM 相關蛋白（ECM 調節因子、分泌因子、ECM 附屬蛋白）。質譜蛋白質組學結合脫細胞化富集策略可系統性分析組織特異性的 ECM 組成。腫瘤 matrisome 的改變（如特定膠原蛋白亞型的上調和蛋白聚醣硫酸化模式的改變）已被用作預後生物標記，腫瘤 ECM 的「簽章」可區分不同預後亞群。