未摺疊蛋白反應（UPR）作為 ER 蛋白質恆定（proteostasis）的主控系統，其研究從酵母遺傳學（Mori et al., 1993, Cell；Cox et al., 1993, Cell 發現 IRE1-HAC1 軸）發展為代謝疾病、神經退化和腫瘤微環境的核心機制。
IRE1α 的「反應幅度」調控
IRE1α 的寡聚化程度決定其輸出模式：低度寡聚化主要進行 XBP1 剪接（適應性），高度寡聚化則啟動 RIDD（regulated IRE1-dependent decay of mRNA），降解 ER 定位 mRNA 以緊急減少蛋白質通量（Hollien & Weissman, 2006, Science）。IRE1α 還招募 TRAF2 活化 ASK1 → JNK 軸，連結 ER 壓力與凋亡和發炎。
BiP 從 IRE1α 的 luminal domain 解離是 UPR 啟動的經典模型（Bertolotti et al., 2000, Nature Cell Biology），但 Gardner & Walter（2011, Science）發現未摺疊蛋白可直接結合 IRE1α 的 luminal domain（類似 MHC 的 peptide-binding groove），不需 BiP 解離即可促進寡聚化——這兩種機制可能並存，BiP 解離提供「靈敏度」，直接結合提供「特異性」。
PERK-eIF2α-ATF4 的整合式壓力反應
eIF2α Ser51 磷酸化是四種 eIF2α 激酶（PERK、GCN2、HRI、PKR）共同的輸出——這構成了「整合式壓力反應」（ISR, Integrated Stress Response），超越 ER 壓力而涵蓋胺基酸缺乏（GCN2）、血紅素缺乏（HRI）和病毒感染（PKR）。ATF4 作為 ISR 的核心轉錄因子，驅動代謝適應基因群（胺基酸轉運、GSH 合成、自噬），但持續活化導致 CHOP 上調 → GADD34 去磷酸化 eIF2α 恢復翻譯 → 促凋亡蛋白（DR5、PUMA、BIM、ERO1α）累積（Marciniak et al., 2004, Genes & Development）。
ISR 抑制劑 ISRIB（Sidrauski et al., 2013, eLife）透過穩定 eIF2B 五聚體，使其在 eIF2α 磷酸化狀態下仍維持 GEF 活性，恢復蛋白質翻譯。ISRIB 在創傷性腦損傷和衰老相關認知衰退的動物模型中改善記憶功能（Krukowski et al., 2020, Science Signaling）。
腫瘤中的 UPR：適應與免疫逃脫
快速增殖的腫瘤面臨低氧、營養缺乏和蛋白質合成過負荷，構成慢性 ER 壓力。IRE1α-XBP1s 軸在三陰性乳癌（Chen et al., 2014, Nature）和多發性骨髓瘤中被組成性活化；PERK-ATF4 軸上調 VEGF 促進血管新生（Ghosh et al., 2010, PLoS ONE）和 SLC7A11 抵抗鐵死亡。
腫瘤的 ER 壓力可「傳遞」至腫瘤微環境中的免疫細胞——所謂「transmissible ER stress」（Mahadevan et al., 2011, PNAS）：腫瘤衍生的因子活化樹突狀細胞的 IRE1α-XBP1s → 上調脂質合成和脂滴 → 損害抗原交叉呈現（Cubillos-Ruiz et al., 2015, Cell）。T 細胞在腫瘤微環境中的葡萄糖缺乏和 ROS 暴露也活化 PERK-ATF4，驅動 T 細胞耗竭。
治療前沿
- IRE1α RNase 抑制劑（MKC8866, MKC3946）在三陰性乳癌和多發性骨髓瘤的臨床前模型中有效
- PERK 抑制劑 GSK2606414 因胰臟毒性（β 細胞依賴 PERK）受限，選擇性 ISR 調節劑（如 ISRIB 類似物）正在優化
- 蛋白酶體抑制劑 bortezomib 治療骨髓瘤的機制部分是透過阻斷 ERAD → 加重 ER 壓力 → 超越 UPR 適應能力 → 誘導凋亡（Obeng et al., 2006, Blood）