水通道蛋白（Aquaporins, AQPs）的發現徹底改變了我們對跨膜水運輸的理解——從「水單純透過脂雙層緩慢滲透」到「蛋白質介導的高效選擇性通道運輸」。Peter Agre（2003 年諾貝爾化學獎）在純化紅血球 Rh 蛋白時意外發現了一個 28 kDa 的「汙染」蛋白，後來證實就是 AQP1——體外重組到脂質體中可使水通透性增加 10-50 倍。
選擇性過濾的結構基礎
AQP1 的高解析度結構（Murata et al., 2000, electron crystallography; Sui et al., 2001, X-ray 2.2 Å）揭示了水選擇性的分子機制：
ar/R 收縮區（aromatic/arginine constriction）：位於通道胞外半側，由 Arg195、His180、Phe56 和 Cys189 組成，直徑 ~2.8 Å。Arg 的正電荷排斥陽離子，芳香環與水分子形成定向互動，大小排除阻擋大於水的分子。
NPA 基序（雙半螺旋）：兩個保守的 NPA 基序（Asn76-Pro77-Ala78 和 Asn192-Pro193-Ala194）位於兩個半螺旋（HB 和 HE）的末端，它們的 N 端正極（helix dipole 的正端）在通道中央產生正電場。分子動力學模擬（de Groot & Grubmüller, 2001）顯示，水分子在 NPA 區翻轉方向——氫原子從朝向通道兩端（允許氫鍵鏈形成）轉變為朝向 Asn 殘基的側鏈（打斷氫鍵鏈），加上正電場排斥 H₃O⁺，雙重機制阻斷質子通道（Grotthuss mechanism）的傳導。
Aquaglyceroporins 的通透性差異
GlpF（E. coli glycerol facilitator）和人類 AQP3/7/9 的 ar/R 區域較寬且疏水性較強（缺少 His，換為較小的殘基），允許甘油的碳骨架以「兩親性滑動」方式通過——羥基與通道壁形成氫鍵，碳鏈面向疏水壁面。AQP9 在肝細胞中介導甘油攝取（糖質新生的受質），在禁食狀態下由胰島素的抑制解除而上調，連結脂肪組織的脂解與肝臟的糖質新生。
AQP2 的受調控轉運（regulated trafficking）
AQP2 是腎臟水平衡調控的執行器。Vasopressin 結合 V2R → Gαs/adenylyl cyclase → cAMP → PKA → 磷酸化 AQP2 的 Ser256（位於 C 端）→ 促進 AQP2 囊泡與頂端膜的融合（需要 SNARE 蛋白 VAMP2 和 syntaxin-4）。撤除 vasopressin 後，AQP2 經 clathrin 介導胞吞回收至細胞質。長期 vasopressin 刺激還會透過 CREB 增加 AQP2 的基因轉錄。
NDI 的分子基礎：X-linked NDI（~90% 病例）源自 AVPR2 基因突變導致 V2R 功能喪失；autosomal NDI（~10%）源自 AQP2 基因突變——顯性突變的 AQP2 在四聚體中以 dominant-negative 方式干擾野生型次單元的膜定位。
AQP4 與神經科學
AQP4 在腦中的極化分布（集中在星狀膠細胞足突末端面向血管和軟腦膜的表面）受 dystrophin-associated complex（α-syntrophin）調控。AQP4 是 glymphatic system（膠淋巴系統）的關鍵組件——腦脊液沿著動脈周圍空間進入腦實質、通過 AQP4 進入星狀膠細胞促進代謝廢物（包括 β-amyloid）清除、再沿靜脈周圍空間排出。AQP4 基因敲除小鼠的 Aβ 清除顯著減慢，暗示 AQP4 功能與阿茲海默症的關聯。