生物巨分子的結構-功能關係貫穿分子生物學、生物化學與結構生物學的核心議題。本節從熱力學、分子演化和前沿實驗技術的角度深入探討。
蛋白質折疊：從 Anfinsen 到 AlphaFold
Christian Anfinsen（1973 年諾貝爾化學獎）以核糖核酸酶 A（RNase A）的變性-復性實驗證明蛋白質的三維結構由其一級序列熱力學決定（thermodynamic hypothesis）。然而 Cyrus Levinthal 指出，100 個殘基的多肽若隨機搜索所有構象需時超過宇宙年齡（Levinthal's paradox），暗示折疊遵循特定路徑。現代的「能量漏斗」模型（energy landscape / folding funnel，Bryngelson & Wolynes, 1995）描述蛋白質在高維構象空間中沿自由能梯度下降，經由多條平行路徑匯聚至天然態。
分子伴護蛋白（molecular chaperones）在細胞質中協助折疊：細菌的 GroEL/GroES 提供與溶劑隔離的「Anfinsen cage」；真核生物的 HSP70/HSP90 系統在翻譯過程中即結合新生多肽防止聚集。蛋白質錯誤折疊和聚集與多種神經退化疾病相關——阿茲海默症的 Aβ 類澱粉斑（amyloid plaques）和 tau 纏結、帕金森氏症的 α-synuclein Lewy 小體、朊病毒病（prion disease）的 PrP^Sc 自模板增殖（Prusiner, 1997 年諾貝爾獎）。
DeepMind 的 AlphaFold2（Jumper et al., 2021, Nature）在 CASP14 達到接近實驗精度的結構預測，使用多序列比對（MSA）配合 Evoformer 和 Structure Module 的注意力架構。AlphaFold Protein Structure Database 已提供超過 2 億個預測結構，但對於內在無序蛋白質（intrinsically disordered proteins, IDPs）和蛋白質構象變化的預測仍有限制。
醣體學：被低估的資訊層
醣類的結構多樣性遠超蛋白質和核酸。單醣可透過不同碳位上的糖苷鍵（α 或 β 構型）形成高度分支的寡醣結構，理論組合數呈指數增長。這套「醣密碼」（glycan code）由凝集素（lectins）和醣結合蛋白識別，調控細胞黏附、免疫辨識、蛋白質品管和信號傳遞。
蛋白質的 N-linked（Asn-X-Ser/Thr sequon）和 O-linked 醣基化是最常見的翻譯後修飾之一，影響蛋白質折疊（內質網中 calnexin/calreticulin 的品管循環）、穩定性、半衰期和細胞分選。質譜為基礎的醣體學（glycomics）和醣蛋白體學（glycoproteomics）正系統性地解碼這一資訊層。Sharon & Lis（2004）的綜述將醣類比喻為細胞的「第三類語言」（繼核酸和蛋白質之後）。
脂質體學與膜的複雜性
Singer & Nicolson（1972）的流體鑲嵌模型已被大幅更新。脂筏假說（lipid raft hypothesis，Simons & Ikonen, 1997）提出富含鞘脂質和膽固醇的有序微區（liquid-ordered, Lₒ phase）作為信號平台，富集 GPI 錨定蛋白和 Src 家族激酶。然而活細胞中脂筏的大小（估計 10-200 nm）、壽命和功能意義仍有爭議，需超解析度顯微鏡（STED、PALM）驗證。
現代脂質體學揭示細胞膜含上千種不同的脂質分子種類。膜的不對稱性——外葉富含 sphingomyelin 和 PC、內葉富含 PE 和 PS——由 flippases、floppases 和 scramblases 主動維持。PS 暴露至外表面是凋亡的「吃我」信號（eat-me signal），被巨噬細胞的 TIM 受體識別。脂質信號分子如磷脂醯肌醇磷酸（PIPs）、二醯甘油（DAG）和神經醯胺（ceramide）在細胞內信號傳遞中扮演關鍵角色。
核酸的非經典結構與功能
DNA 的 B-form 雙螺旋之外，存在多種非典型結構：Z-DNA（左旋，Rich & Zhang, 1984）出現在活躍轉錄的基因附近；G-quadruplex（G4）由富含鳥嘌呤的序列形成四鏈結構，存在於端粒和啟動子區域，調控端粒酶活性和基因轉錄，已成為抗癌藥物靶點（如 pyridostatin）。R-loop（DNA:RNA 雜合體）在轉錄和免疫球蛋白基因的類別轉換重組中扮演角色。
RNA 的功能遠超 mRNA/tRNA/rRNA 的傳統分類：miRNA（~22 nt）透過 RISC 複合體引導 mRNA 降解或翻譯抑制；lncRNA 調控染色質結構（如 Xist 介導 X 染色體去活化）；circRNA 作為 miRNA 海綿和蛋白質支架；CRISPR crRNA 引導 Cas 蛋白進行適應性免疫（Doudna & Charpentier, 2020 年諾貝爾化學獎）。核糖酶（ribozyme）的發現（Cech & Altman, 1989 年諾貝爾化學獎）支持 RNA 世界假說——生命早期 RNA 同時擔任遺傳資訊載體和催化劑的角色。