天擇遺傳學是族群遺傳學的核心，整合了 R.A. Fisher、J.B.S. Haldane 和 Sewall Wright 在 1920-30 年代建立的數學框架（現代合成理論, Modern Synthesis），將達爾文的天擇概念量化為等位基因頻率變化的數學模型。
適存度景觀與選擇模型
Wright（1932）提出的適存度景觀（fitness landscape）將基因型空間映射到適存度值，提供了視覺化天擇動態的框架。在單座位雙等位基因模型中，三種基因型的相對適存度決定了天擇的行為：
| 基因型 | AA | Aa | aa |
| 適存度 | 1 | 1-hs | 1-s |
其中 s 為選擇係數，h 為顯性係數。h = 0（完全隱性）、h = 0.5（加成性）、h = 1（完全顯性於有害方向）、h < 0（overdominance）。
選擇反應的一般方程式：Δp = pq[ph + q(1-h)]s / w̄，其中 w̄ 為族群平均適存度。Fisher 基本定理（Fisher's Fundamental Theorem of Natural Selection, 1930）指出：族群平均適存度的增加速率等於該時點的加成遺傳變異量（additive genetic variance in fitness）。
突變-選擇平衡
有害突變持續由突變產生，由天擇移除，達到突變-選擇平衡（mutation-selection balance）。平衡頻率：
- 完全隱性有害（h=0）：q̂ = √(μ/s)
- 加成性有害（h=0.5）：q̂ = μ/(hs) = 2μ/s
遺傳負荷（genetic load）定義為：L = 1 - w̄/w_max。Haldane（1937）證明在突變-選擇平衡下的突變負荷 L ≈ μ（對於致死突變），驚人地與 s 和 h 無關——這是因為強選擇移除突變快但每次成本高，弱選擇移除慢但每次成本低，兩者恰好抵消。
正向天擇的分子印記
正向天擇在基因組上留下可偵測的分子印記（molecular signatures），不同的方法利用不同的模式：
dN/dS（ω）分析：Yang & Nielsen（2000, Molecular Biology and Evolution）的 site models 和 branch-site models（在 PAML 軟體中實現）允許在特定座位或特定譜系上偵測正向天擇。ω > 1 的座位被推斷為經歷正向天擇。MHC 的肽結合區域是經典的 ω >> 1 區域。
選擇性掃蕩（Selective Sweep）的群體遺傳學印記：
- Hard sweep：新突變迅速固定，帶動鄰近區域 LD 增加、多態性降低、等位基因頻譜偏移（excess of rare alleles）。人類 LCT 基因（乳糖酶持續性）的周圍顯示強烈的 hard sweep 信號（Bersaglieri et al., 2004, AJHG）。
- Soft sweep：從 standing variation 中的多個獨立拷貝同時被選擇，產生較弱的掃蕩信號。Hermisson & Pennings（2005, Genetics）的理論分析表明 soft sweep 在大族群和高突變率下更可能發生。
統計檢定：
- Tajima's D：D < 0 指向近期 sweep 或族群擴張
- Fay & Wu's H：excess of high-frequency derived alleles，更專一地指向 sweep
- iHS（integrated haplotype score）：利用 EHH（extended haplotype homozygosity）偵測不完全 sweep
- PBS（population branch statistic）：利用多族群 F_ST 偵測族群特異的正向天擇
平衡天擇的理論與實證
Overdominance 的經典模型預測穩定平衡 q̂ = s₁/(s₁+s₂)。但分子層級的 overdominance 實例爭議性高——除了 HbS 和 MHC 外，真正的單座位 overdominance 可能比較罕見。Sellis et al.（2011, Genetics）的分析表明，表觀 overdominance 可能更多源自座位間的 associative overdominance（連鎖的有害隱性等位基因造成雜合體的表觀優勢）。
負頻率依賴天擇（NFDS）是維持 MHC 超多態性的另一個重要機制。病原體更有效攻擊常見 MHC 等位基因的宿主，使稀有 MHC 等位基因具有優勢。Slade & McCallum（1992）的模型和 Borghans et al.（2004, Immunogenetics）的模擬顯示 NFDS 比 overdominance 更能解釋 MHC 的極端多態性。