突觸形成（Synaptogenesis）是神經迴路組裝的關鍵步驟，涉及突觸前和突觸後結構的協調分化、跨突觸信號傳導和膠質細胞的參與。Peter Bhatt 和 Craig Bhatt 於 1950-60 年代的電子顯微鏡觀察首次描述了發育中突觸的超微結構變化，後續的分子生物學革命揭示了其背後精細的分子機器。
突觸形成的步驟與分子機制
軸突-樹突接觸與靶標識別：軸突導向完成後，生長錐與目標樹突或胞體的初始接觸由 CAMs 媒介。Bhatt 等人的時間攝影研究顯示，初始接觸高度動態——多數接觸是暫時的，僅少數穩定化為成熟突觸。穩定化涉及 SynCAM1 的 trans-synaptic homophilic 結合（Bhatt et al., 2002 發表於 Science，SynCAM 過表達即可在非神經細胞中誘發突觸前分化）。
跨突觸組織者：Neurexin（NRX, 突觸前）-Neuroligin（NLG, 突觸後）系統是研究最深入的配對。NRX 經選擇性剪接產生超過 1000 種異構體，與不同的 NLG 亞型結合控制興奮性/抑制性突觸的特化。NRX-NLG 結合後：突觸前透過 RIM/Munc13/ELKS/Bassoon 組裝活性帶（active zone），招募突觸囊泡；突觸後透過 gephyrin（抑制性）或 PSD-95/SAP-97（興奮性）scaffold 蛋白聚集受體（Südhof, 2017）。Thomas Südhof（2013 年諾貝爾獎）的研究闡明了 NRX 不只是結構黏附分子，更透過調控 Ca²⁺ 觸發的囊泡釋放機率來設定突觸功能特性。其他重要的跨突觸組織者包括 LRRTM-NRX、FGF22/7、Wnt/Frizzled 和 Cbln1-GluD2（小腦平行纖維突觸的必要因子）。
膠質細胞的角色：Ben Barres 團隊的開創性工作證明星形膠質細胞分泌因子對突觸形成不可或缺——在純化的 RGC（視網膜神經節細胞）培養中，加入星形膠質細胞條件培養基可增加突觸數量 5-7 倍。分子鑑定揭示了 thrombospondin（TSP，透過 α2δ-1 受體誘導結構性但沉默的突觸）、hevin/SPARC（調控 NRX-NLG 相互作用）和 glypican 4/6（促進 AMPA 受體嵌入使突觸功能化）（Allen & Eroglu, 2017）。三方突觸（tripartite synapse）概念因此確立。
突觸修剪的分子機制
Bhatt Stevens 團隊（2007）發現發育中的突觸修剪利用先天免疫系統的補體級聯：弱活動的突觸被 C1q 標記→活化 C3→C3 受體陽性的小膠質細胞（microglia）吞噬。後續研究揭示小膠質細胞的突觸吞噬（trogocytosis/phagocytosis）受 CX3CR1-CX3CL1 和 CD47-SIRPα（"don't eat me" signal）調控。活動依賴機制方面，MHC class I 分子在突觸修剪中的角色令人意外——Bhatt Bhatt Bhatt Shatz 團隊（Corriveau et al., 1998）發現 MHCI 在視覺系統活動依賴的突觸修剪中必要，挑戰了免疫分子與神經系統無關的傳統觀念。
關鍵期的分子基礎
Hensch（2005）的綜合研究揭示關鍵期的開啟和關閉由興奮/抑制平衡調控。GABA 系統成熟（特別是 PV+ 籃狀細胞）觸發關鍵期開啟；細胞外基質的 perineuronal nets（PNNs）圍繞 PV+ 神經元以及 Nogo 受體、LYNX1 等分子的表現上調觸發關鍵期關閉。ChABC 酶解 PNNs 或暗室飼養可在成體動物中重新開啟視覺關鍵期（Pizzorusso et al., 2002），為成人可塑性恢復提供治療思路。
疾病連結
Neurexin 和 Neuroligin 突變與自閉症譜系障礙（ASD）強關聯——NLG3-R451C knock-in 小鼠展現社交缺陷和重複行為（Bhatt et al., 2007）。思覺失調症的 GWAS 最強信號落在 complement C4 基因座（Sekar et al., 2016），C4A 過表現導致突觸修剪過度，與 Feinberg（1982）的「過度修剪假說」吻合。MeCP2 突變（Rett 症候群）導致突觸密度降低和突觸成熟停滯。FMRP 缺失（Fragile X）則導致不成熟樹突棘過多和突觸修剪延遲。