細胞內堆積的分子病理學、診斷標記與遺傳代謝疾病的酵素缺陷。
脂肪變性的分子機制
肝臟脂肪代謝受多重轉錄因子調控：SREBP-1c（sterol regulatory element-binding protein 1c）活化→脂質合成基因（FAS, ACC, SCD1）上調；PPARα 活化→脂肪酸β-氧化基因上調。酒精代謝：ethanol→ADH→acetaldehyde→ALDH→acetate，過程中 NAD⁺→NADH，NADH/NAD⁺ 比值↑→抑制 β-oxidation 和 TCA cycle→脂肪酸累積。此外，acetaldehyde 直接損傷粒線體和微管→VLDL 分泌障礙。NAFLD/NASH 的 two-hit hypothesis：first hit = 脂肪堆積（insulin resistance→SREBP-1c↑、lipolysis↑）；second hit = 氧化壓力（CYP2E1↑→ROS）、脂質過氧化和促炎細胞因子（TNF-α）→肝細胞損傷→纖維化。Multiple-hit model 已取代 two-hit，強調腸道菌叢、ER stress 和遺傳多態性（PNPLA3 I148M）的共同作用。
溶酶體儲積症（Lysosomal Storage Diseases）
因特定溶酶體水解酶缺乏→底物無法降解而累積在溶酶體中。
- Gaucher disease（最常見的 LSD）：glucocerebrosidase（GBA1）缺乏→glucocerebroside 累積→巨噬細胞腫大形成「Gaucher cells」（crinkled paper cytoplasm）。Type 1（非神經病變型）最常見，Ashkenazi Jewish 盛行率 1/800。治療：ERT（enzyme replacement therapy, imiglucerase）或 SRT（substrate reduction therapy, eliglustat）。
- Tay-Sachs disease：hexosaminidase A 缺乏→GM2 ganglioside 累積在神經元→cherry-red spot on macula（神經節細胞腫脹，中央 fovea 未受累而呈紅色）。
- Niemann-Pick disease type A：sphingomyelinase 缺乏→sphingomyelin 累積→泡沫狀巨噬細胞（foam cells）。
- Fabry disease：α-galactosidase A 缺乏（X-linked）→globotriaosylceramide（Gb3）累積→腎衰竭、心肌病、皮膚血管角化瘤。
類澱粉沉積症（Amyloidosis）
蛋白質錯誤摺疊為不溶性 β-pleated sheet fibril→細胞外沉積。Congo red 染色→蘋果綠雙折射（pathognomonic）。主要類型：AL amyloidosis（免疫球蛋白輕鏈，漿細胞異常）、AA amyloidosis（serum amyloid A，慢性發炎）、ATTR（transthyretin，遺傳性或老年性心臟型）。ATTR 心肌病：tafamidis（TTR stabilizer）在 ATTR-CM trial（NEJM, 2018）中降低死亡率和心血管住院。
病理性鈣化的分子機制
營養不良性鈣化：壞死細胞膜磷脂暴露→Ca²⁺ 與磷脂結合成核→hydroxyapatite 結晶沉積。動脈鈣化涉及 vascular smooth muscle cells 的骨化轉分化（osteogenic transdifferentiation）——BMP2/Runx2 上調、MGP（matrix Gla protein，鈣化抑制因子）下調。轉移性鈣化：PTH↑→bone resorption→血鈣↑→Ca × P 乘積 >70 mg²/dL²→鈣鹽沉積在腎、肺、胃黏膜（偏好酸性環境中鹼性組織）。
文獻參考：Platt, F.M. (2018). Nature, 510, 68-75. / Maurer, M.S. et al. (2018). NEJM, 379, 1007-1016 (ATTR-ACT trial).