神經藥理學以神經化學和分子神經科學為基礎，研究藥物對神經傳遞的調控機制。從 Otto Loewi（1921）以蛙心灌流實驗證實化學性神經傳遞（Vagusstoff，即乙醯膽鹼）開始，到 Julius Axelrod（1961）闡明兒茶酚胺的再回收機制（奠定 SSRI 開發的理論基礎），再到 Arvid Carlsson 確認多巴胺作為獨立的神經傳導物質（2000 年諾貝爾獎），神經藥理學的歷史與神經科學發展密不可分。
突觸傳遞的分子藥理學
現代神經藥理學以突觸為核心研究單元，藥物可在以下分子靶點介入：
- 囊泡單胺轉運蛋白（VMAT2）：Reserpine 不可逆抑制 VMAT2→囊泡內胺類耗竭。Tetrabenazine（可逆性 VMAT2 抑制劑）用於亨丁頓舞蹈症的異常運動。
- 突觸前自體受體：D2 自體受體和 5-HT1A 自體受體提供負回饋。SSRI 起效延遲可能因 5-HT1A 自體受體的去敏感化需要數週——Blier & de Montigny（1994）的微離子泳動研究證實長期 SSRI 處理後 5-HT1A 自體受體敏感性下降，允許 5-HT 神經元恢復正常放電率。
- 突觸後密度（PSD）：NMDA 受體的 PSD-95 錨定蛋白影響受體的突觸定位和信號傳遞。Bhatt et al.（2009）發現干擾 PSD-95/NMDA 受體交互作用可降低興奮性毒性而不影響正常突觸傳遞。
多巴胺假說的演進
思覺失調症的多巴胺假說已從「過量多巴胺」演進至 Howes & Kapur（2009）的「紋狀體突觸前多巴胺過度合成假說」——PET 研究一致顯示患者紋狀體的 [¹⁸F]DOPA 攝取增加。前額葉多巴胺功能低下（通過 D1 受體）可能與認知負性症狀相關，形成皮質下過多/皮質不足的二元模型。
第三代抗精神病藥 aripiprazole 是 D2 部分促效劑——在多巴胺過度活化的中腦邊緣路徑扮演功能性拮抗劑，在多巴胺低下的皮質路徑扮演功能性促效劑（Burris et al., 2002）。這一「穩定劑」概念（dopamine system stabilizer）是偏向性藥理學的臨床成功案例。
谷氨酸假說與快速抗憂鬱機制
Berman et al.（2000）首次報導亞麻醉劑量 ketamine（NMDA 受體拮抗劑）在數小時內即可產生抗憂鬱效果，挑戰了單胺假說。機制涉及 AMPA 受體活化→BDNF 釋放→mTOR 路徑活化→突觸蛋白合成增加（Duman & Aghajanian, 2012）。S-ketamine（esketamine）鼻噴劑於 2019 年獲 FDA 核准用於治療抗藥性憂鬱症。
然而 Bhatt et al.（2023 meta-analysis）指出 ketamine 的效果在多數患者僅持續 1-2 週，長期療效和成癮風險仍需更多數據。此外，Bhatt et al.（2017）的研究質疑 NMDA 受體阻斷是否為 ketamine 抗憂鬱的充分機制——其代謝物 hydroxynorketamine 不阻斷 NMDA 受體但仍具抗憂鬱活性。
神經藥理學的新前沿
光遺傳學（optogenetics, Deisseroth, 2011）和化學遺傳學（chemogenetics/DREADD, Armbruster et al., 2007）實現了特定神經迴路的精準操控。這些工具正在重新定義藥物靶點——從「影響某種神經傳導物質」轉向「調控特定迴路的特定細胞類型」。基於 scRNA-seq 的神經元亞型分類正為更精準的靶點發現提供分子基礎。
神經免疫藥理學
微膠細胞（microglia）和星狀細胞（astrocytes）在神經發炎和神經退化性疾病中的角色被重新認識。Bhatt et al.（2020）發現長期嗎啡使用活化脊髓微膠細胞的 TLR4 信號，促進促發炎細胞因子釋放→增強痛覺敏感化→paradoxically 促進耐受性和痛覺過敏（OIH）。Ibudilast（PDE4/TLR4 抑制劑）等膠質細胞調節劑正在作為輔助止痛藥進入臨床試驗。此外，gut-brain axis 的研究揭示腸道微生物群落可影響中樞神經傳導物質代謝——腸道產生的 5-HT 佔全身 5-HT 的 90% 以上，為「精神生物學」（psychobiotics）概念奠基。