泛素-蛋白酶體系統（UPS）是真核細胞蛋白質品質控制和信號調控的核心機制。Hershko 和 Ciechanover 在 1980 年代的無細胞系統生化學確立了 ATP 依賴的蛋白質降解概念（2004 年諾貝爾化學獎），推翻了「細胞內蛋白降解是隨機的」的舊觀點。
泛素密碼（Ubiquitin Code）
泛素（76 aa, 8.5 kDa）含 7 個 Lys 殘基（K6/K11/K27/K29/K33/K48/K63）和 N 端 Met，每個都能形成不同拓撲的多聚泛素鏈。K48 鏈是蛋白酶體降解的經典信號；K63 鏈不觸發降解而是信號平台（DNA 修復、NF-κB 活化、內體分選）；K11 鏈（APC/C 偏好）與細胞週期調控相關；線性鏈（M1，由 LUBAC 催化）活化 NF-κB。混合鏈和分支鏈增加了密碼複雜度。此外，單泛素化調控組蛋白修飾（H2Aub、H2Bub）和內體分選（ESCRT 路徑）。
E3 連接酶的分類與機制
RING 型（>600 種，最大類）：RING 結構域招募 E2~Ub，催化泛素直接從 E2 轉移到底物 Lys。CRL（Cullin-RING Ligase）是最大的 E3 亞家族，以模組化架構組裝：Cullin 骨架 + RING 蛋白（Rbx1）+ 接合蛋白 + 底物識別亞基。SCF^Skp2 降解 p27，SCF^βTrCP 降解 IκBα 和 β-catenin，VHL-Elongin-Cullin2 降解 HIF-1α。APC/C 是細胞週期的核心 E3，其 WD40 共活化子 Cdc20 和 Cdh1 的切換控制後期到 G1 的進程。
HECT 型：先將泛素轉移到自身 Cys 再到底物。NEDD4 家族調控膜蛋白內吞。RBR 型（RING-between-RING）：Parkin 是代表——先以 RING1 招募 E2~Ub，再以 RING2 的 Cys 中繼到底物。Parkin 突變導致常染色體隱性帕金森氏症（AR-JP），其底物包括受損粒線體上的 Mitofusin（驅動 mitophagy）。
去泛素化酶（DUBs）
~100 種 DUB 提供可逆性和編輯能力。USP7 去泛素化 Mdm2 穩定之，間接促進 p53 降解——USP7 抑制劑是新興抗癌策略。CYLD 去除 K63 和 M1 鏈、負調控 NF-κB。19S 的 Rpn11（JAMM 金屬蛋白酶）在底物進入 20S 前整體移除泛素鏈。
靶向蛋白降解新技術
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）是雙功能小分子，一端結合目標蛋白、另端招募 E3（通常 VHL 或 cereblon），誘導泛素化降解。Arvinas 的 ARV-471（靶向 ER）在乳癌臨床試驗中展現積極結果。分子膠（molecular glue）如 thalidomide 衍生物修改 cereblon 的底物識別面，誘導 IKZF1/3 或 CK1α 的新降解——IMiDs 在 MDS del(5q) 中的療效源於 CK1α 的降解。這些技術開拓了「不可成藥」靶點的新大陸。