模式辨識受體（PRRs）的發現徹底翻轉了先天免疫「非專一、原始」的傳統觀點。Jules Hoffmann（1996）在果蠅發現 Toll 受體的抗真菌功能，Bruce Beutler（1998）鑑定 TLR4 為 LPS 受體，兩人與 Ralph Steinman（樹突細胞）共獲 2011 年諾貝爾獎。Charles Janeway（1989）的「自我-非自我」辨識模型和 Polly Matzinger 的「危險模型」提供了理論框架。
TLR 訊號傳遞的分子細節
TLR 為 I 型跨膜蛋白，胞外 leucine-rich repeat（LRR）domain 辨識配體，胞內 TIR domain 傳遞訊號。TLR4/MD-2/LPS 複合體的結晶結構（Park et al., 2009）顯示 LPS 的 lipid A 部分嵌入 MD-2 的疏水口袋，促進 TLR4 二聚化。TIR domain 招募接合蛋白分兩條主路：（1）MyD88 依賴路徑：MyD88 → IRAK4 → IRAK1 → TRAF6 → TAK1 → IKK complex → NF-κB 活化，誘導 TNF-α、IL-6、IL-1β 等促發炎基因。（2）TRIF 依賴路徑（僅 TLR3 和 TLR4）：TRIF → TBK1 → IRF3 磷酸化 → 核轉位 → IFN-β 轉錄。TLR4 是唯一同時使用兩條路徑的 TLR——先在細胞表面透過 MyD88 發炎，內吞入核內體後再透過 TRIF 誘導干擾素。
NLRP3 發炎體的組裝與活化
NLRP3 的活化需要兩步驟：（1）Priming signal（如 TLR 活化 NF-κB 上調 NLRP3 和 pro-IL-1β 的轉錄）。（2）Activation signal（多種刺激：K⁺ 外流、粒線體 ROS、溶酶體損傷釋放 cathepsin B）。活化後 NLRP3 的 NACHT domain 寡聚化，透過 PYD-PYD 交互作用招募 ASC adapter，ASC 的 CARD domain 再招募 pro-caspase-1 形成 ASC speck——一個直徑約 1 μm 的超分子複合體（相分離驅動的「prion-like」聚合）。活化的 caspase-1 切割 pro-IL-1β/18 並切割 gasdermin D（GSDMD），GSDMD N-端片段嵌入質膜形成孔洞，驅動 pyroptosis（焦亡）和 IL-1β/18 釋放。
cGAS-STING 路徑
cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）是細胞質 DNA 感應器，偵測到雙鏈 DNA 後合成環狀二核苷酸 2'3'-cGAMP，作為第二信使結合內質網上的 STING adapter，STING 轉位至高基體並招募 TBK1 活化 IRF3 誘導干擾素。此路徑對 DNA 病毒防禦至關重要，但也參與自體免疫（如 Aicardi-Goutières syndrome 因內源性核酸清除障礙持續活化 cGAS-STING）和腫瘤免疫（STING 促進抗腫瘤免疫，STING agonists 如 ADU-S100 已進入臨床試驗）。
PRR 的演化保守性與多樣化
TLR 在演化上高度保守——果蠅 Toll、人類 TLR、植物的 NBS-LRR 蛋白共用相似的結構模組。然而不同物種的 PRR 庫組成有差異：小鼠有 TLR11-13 而人類沒有；TLR10 在人類功能不明。NLR 在植物中大幅擴展（水稻有 >500 個 NLR），可能反映了不同物種面對的病原體選擇壓力。
臨床應用
TLR7/8 agonist imiquimod 已用於治療基底細胞癌和尖形濕疣。TLR9 agonist CpG ODN（如 CpG-1018）作為 COVID-19 疫苗佐劑（Corbevax）。NLRP3 抑制劑（如 MCC950/dapansutriv）在痛風、動脈粥樣硬化和阿茲海默症的臨床試驗中。STING agonists 作為癌症免疫療法的佐劑正在開發中。